Neues präklinisches Medikament könnte Potenzial zur Bekämpfung von Depressionen, Hirnverletzungen und kognitiven Störungen haben

Zusammenfassung: Ein präklinisches Medikament, das die Cdk5-Kinase hemmt, könnte das Potenzial haben, Depressionen, Hirnverletzungen und Störungen im Zusammenhang mit kognitiven Beeinträchtigungen zu behandeln.

Quelle: Universität von Alabama, Birmingham

Dr. James Beebe und Kollegen beschreiben ein neues präklinisches Medikament, das das Potenzial haben könnte, Depressionen, Hirnverletzungen und kognitive Beeinträchtigungen zu bekämpfen. Der für das Gehirn besonders durchlässige Wirkstoff hemmt das Enzym Cdk5-Kinase.

Cdk5 ist ein wichtiger Regulator der Signalübertragung in Neuronen im Gehirn. Über drei Jahrzehnte lang wurde es mit neurologischen, psychiatrischen und neurodegenerativen Erkrankungen, einschließlich der Alzheimer-Krankheit und der Parkinson-Krankheit, in Verbindung gebracht. Die Eliminierung des Enzyms bei Mäusen macht sie stressresistenter, verbessert ihre Wahrnehmung, schützt Neuronen vor Schlaganfällen und Kopfverletzungen und reduziert die Neurodegeneration.

Während Cdk5-Inhibitoren potenzielle therapeutische Vorteile und neue Wege zur Untersuchung grundlegender Gehirnfunktionen bieten könnten, werden frühere Cdk5-Verbindungen der ersten und zweiten Generation weitgehend an der Blut-Hirn-Schranke blockiert, die die Bewegung von gelösten Stoffen aus dem Blut in das extrazelluläre Flüssigkeitssystem des ZNS einschränkt . Bisher ist der Cdk5-Hemmer nicht zur Behandlung von neuropsychiatrischen oder degenerativen Erkrankungen zugelassen.

Pep und Kollegen berichten jetzt über die Details ihrer Anti-Cdk5-Verbindung, einer gehirndurchlässigen Verbindung, 25-106. Sie zeigten auch, dass die striatale Verabreichung von 25-106 das Neuroverhalten bei Mäusen veränderte und angstähnliches Verhalten reduzierte.

sagte Pep, Professor an der University of Alabama in der Abteilung für Chirurgie in Birmingham.

“Das Erreichen einer systemischen Anwendbarkeit kann als ein Schritt nach vorn in Richtung der Erprobung von Cdk5-Inhibitoren zur Behandlung von neuropsychiatrischen und neurodegenerativen Erkrankungen angesehen werden. Dies bietet eine vielversprechende Landschaft für zukünftige Studien zur Bewertung der durchlässigen Wirkung von Cdk5-Inhibitoren auf das Gehirn zur Bekämpfung von Stress, Angstzuständen, Depressionen, Sucht und Krebs und Neurodegeneration.“

Die Studie „Die systemische Verabreichung eines Cdk5-Inhibitors, der in das Gehirn eindringt, verändert das Neuroverhalten“, wurde in der Zeitschrift veröffentlicht Grenzen in der Pharmakologie.

In der Veröffentlichung beschreiben die Forscher die Synthese des auf Aminopyrazol basierenden Inhibitors und verwendeten molekulare Modellierung, um zu zeigen, dass 25-106 anscheinend dieselbe hydrophobe Bindungstasche besetzt wie der etablierte Cdk5-Inhibitor Roscovitin.

Cdk5 ist ein wichtiger Regulator der Signalübertragung in Neuronen im Gehirn. Das Bild ist gemeinfrei

Sie zeigten, dass 25-106 die Cdk5-Aktivität auf dosisabhängige Weise in Striatum-Gehirnschnitten ex vivo hemmte und dass es auch nach systemischer Verabreichung bei Mäusen in das Gehirn eindrang, um Cdk5 in vivo zu hemmen.

Sie maßen die pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Parameter von 25-106 im Blutplasma und Gehirn von Ratten und die Off-Target-Verteilung von 25-106 in Leber und Nieren.

Mäuse, denen 25–106 systemisch verabreicht wurde, zeigten ein verändertes neurales Verhalten im offenen Feldlabyrinthtest und im Schweifaufhängungstest sowie anxiolytische Veränderungen, die zuvor mit Cdk5-Knockout-Mäusen in Verbindung gebracht wurden.

Sie fanden heraus, dass 25-106 ein nicht-selektiver Inhibitor sowohl von Cdk5 als auch einer anderen Cyclin-abhängigen Kinase, Cdk2, ist, beachten Sie jedoch, dass im Gehirn sehr geringe Cdk2-Spiegel vorhanden sind. Allerdings bleiben alle Off-Target- oder toxischen Wirkungen der systemischen Hemmung von Cdk2 durch 25–106 unbekannt.

Über diese Forschungsnachrichten in der Psychopharmakologie und Neurologie

Autor: Pressebüro
Quelle: Universität von Alabama, Birmingham
Kontakt: Pressestelle – University of Alabama Birmingham
Bild: Das Bild ist gemeinfrei

ursprüngliche Suche: uneingeschränkter Zugang.
„Die systematische Verabreichung eines Cdk5-Inhibitors, der auf das Gehirn einwirkt, verändert das Neuroverhalten“ von Alan Umfress et al. Grenzen der Psychopharmakologie


eine Zusammenfassung

siehe auch

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Die systemische Verabreichung eines Cdk5-vermittelten Inhibitors an das Gehirn verändert das Neuroverhalten

Cyclin-abhängige Kinase 5 (Cdk5) ist ein kritischer Regulator der neuronalen Signalübertragung. Die Cdk5-Aktivität ist an vielen neuropsychiatrischen und neurodegenerativen Zuständen wie Stress, Angst, Depression, Sucht, Alzheimer-Krankheit und Parkinson-Krankheit beteiligt.

Während konstitutiver Cdk5-Knockdown in der perinatalen Phase tödlich ist, zeigen konditionale Knockout-Mäuse Resilienz bei der Stressinduktion, verbesserte Kognition, Neuroprotektion vor Schlaganfall und Kopftrauma und verstärkte Neurodegeneration. Daher stellt Cdk5 ein Hauptziel für die Therapie bei einer Reihe von neurologischen und neuropsychiatrischen Erkrankungen dar.

Während die intrakranielle Infusion oder Behandlung von akut präpariertem Hirngewebe mit Cdk5-inhibierenden Verbindungen die Untersuchung der Kinasefunktion und pro-konditionierter Knockout-Ergebnisse ermöglicht hat, sind potente systemisch verabreichbare, in das Gehirn eindringende Cdk5-Inhibitoren sehr begrenzt, und ein Cdk5-Inhibitor ist nicht dafür zugelassen Behandlung aller bisherigen neurologischen, psychiatrischen oder degenerativen Erkrankungen.

Hier haben wir auf Aminopyrazol basierende Analoga als potenzielle Inhibitoren von Cdk5 gescreent und ein neues Analogon, 25-106, als einzigartiges, in das Gehirn eindringendes Anti-Cdk5-Medikament identifiziert. Wir charakterisieren die pharmakologischen und dynamischen Reaktionen von 25–106 in Mäusen und untersuchen funktionell die Wirkungen der Cdk5-Hemmung auf das Verhalten im offenen Feld und in der Schwanzaufhängung.

Insgesamt stellt 25-106 einen vielversprechenden präklinischen Cdk5-Inhibitor dar, der systemisch verabreicht werden kann und ein großes Potenzial als neuromodulatorische/Neuropsychotherapie hat.

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