„Erschöpfte“ Zellen liefern Hinweise zur Beseitigung der Anhäufung toxischer Proteine ​​bei Demenz

Zusammenfassung: Die Studie enthüllt einen neuen Mechanismus, der die Akkumulation von Proteinaggregaten umzukehren scheint, indem er sie umgestaltet, anstatt sie zu entfernen.

Quelle: Universität von Cambridge

Es wird oft gesagt, dass ein wenig Druck gut für Sie sein kann. Wissenschaftler haben nun gezeigt, dass dasselbe für Zellen gelten könnte, und einen neu entdeckten Mechanismus enthüllt, der dazu beitragen kann, die Bildung von Proteinknäueln zu verhindern, die häufig bei Demenz beobachtet werden.

Ein Merkmal von Krankheiten wie Alzheimer und Parkinson – zusammenfassend als neurodegenerative Erkrankungen bekannt – ist die Anhäufung von denaturierten Proteinen. Diese Proteine, wie Amyloid und Tau bei der Alzheimer-Krankheit, bilden „Klumpen“, die Neuronen im Gehirn irreversible Schäden zufügen können.

Die Proteinfaltung ist ein natürlicher Prozess im Körper, und bei gesunden Menschen implementieren die Zellen eine Art Qualitätskontrolle, um sicherzustellen, dass Proteine ​​richtig gefaltet und denaturierte Proteine ​​​​zerstört werden. Bei neurodegenerativen Erkrankungen wird dieses System jedoch geschwächt, was schwerwiegende Folgen haben kann.

Da die Weltbevölkerung immer älter wird, wird bei immer mehr Menschen Demenz diagnostiziert, was die Suche nach wirksamen Medikamenten dringender denn je macht. Der Fortschritt war jedoch langsam, da keine Medikamente verfügbar waren, die die Anhäufung von Aggregaten verhindern oder entfernen könnten.

In einer heute veröffentlichten Studie in NaturkommunikationEin Team unter der Leitung von Wissenschaftlern des UK Dementia Research Institute der Universität Cambridge hat einen neuen Mechanismus identifiziert, der den Aufbau von Aggregaten umzukehren scheint, indem er sie nicht vollständig eliminiert, sondern indem er sie „umgestaltet“.

Dr. Edward Avizov vom britischen Institut für Demenzforschung an der Universität Cambridge erklärte.

Dafür gibt es viele Gründe, zum Beispiel wenn sie als Reaktion auf eine Infektion Antikörper produzieren. Wir konzentrierten uns darauf, eine Zellkomponente zu stressen, die als endoplasmatisches Retikulum bekannt ist und für die Produktion von etwa einem Drittel unserer Proteine ​​verantwortlich ist – und stellten die Hypothese auf, dass dieser Stress einen Defekt in der Bildung verursachen könnte. “

Das endoplasmatische Retikulum (ER) ist eine membranartige Struktur, die in Säugetierzellen vorkommt. Es erfüllt eine Reihe wichtiger Funktionen, einschließlich Synthese, Faltung, Modifikation und Transport notwendiger Proteine ​​auf oder außerhalb der Zelloberfläche.

Avezov und Kollegen stellten die Hypothese auf, dass Stress auf das ER das Protein und seine Aggregation falsch ausrichten könnte, indem seine Fähigkeit, richtig zu funktionieren, verringert wird, was zu einer erhöhten Aggregation führt.

Sie waren überrascht, das Gegenteil zu entdecken.

“Wir waren überrascht, dass Stress auf die Zelle das Aggregat tatsächlich eliminiert – nicht durch Abbau oder Entfernung, sondern durch Aufbrechen des Aggregats, wodurch es sich möglicherweise wieder richtig falten kann”, sagte Dr. Avizov.

„Wenn wir einen Weg finden, diesen Mechanismus zu wecken, ohne die Zellen zu belasten – was mehr schaden als nützen kann – können wir vielleicht einen Weg finden, einige Arten von Demenz zu behandeln.“

Das endoplasmatische Retikulum (ER) ist eine membranartige Struktur, die in Säugetierzellen vorkommt. Es erfüllt eine Reihe wichtiger Funktionen, einschließlich Synthese, Faltung, Modifikation und Transport notwendiger Proteine ​​auf oder außerhalb der Zelloberfläche. Das Bild ist gemeinfrei

Die Schlüsselkomponente dieses Mechanismus scheint zu einer Klasse von Proteinen zu gehören, die als Hitzeschockproteine ​​(HSPs) bekannt sind, von denen sich viele bilden, wenn Zellen als Reaktion auf Stress Temperaturen ausgesetzt werden, die über ihrer normalen Wachstumstemperatur liegen.

Dr. Avizov glaubt, dass dies helfen könnte, eine der ungewöhnlichsten Beobachtungen auf dem Gebiet der Demenzforschung zu erklären. “In letzter Zeit wurden einige Studien mit Menschen in Skandinavien durchgeführt, die regelmäßig in die Sauna gehen, was darauf hindeutet, dass sie möglicherweise weniger an Demenz erkranken. Eine mögliche Erklärung dafür ist, dass dieser leichte Stress zu einer höheren Aktivität von HSP führt, was hilft, die Verwicklungen zu korrigieren von Proteinen.“

Ein Faktor, der dieses Forschungsgebiet bisher behinderte, war die Unfähigkeit, diese Prozesse in lebenden Zellen sichtbar zu machen. In Zusammenarbeit mit Teams der Penn State University und der University of the Algarve hat das Team eine Technik entwickelt, die es ihnen ermöglicht, Proteinfehlfaltungen in lebenden Zellen zu erkennen. Es basiert auf der Messung der optischen Muster einer leuchtenden Chemikalie im Nanosekundenbereich – einer Milliardstel Sekunde.

„Es ist erstaunlich, wie die Messung des Alters unserer fluoreszierenden Sonde im Nanosekundenbereich unter einem laserbetriebenen Mikroskop unsichtbare Klumpen innerhalb der Zelle sichtbar macht“, sagte einer der Hauptautoren, Professor Eduardo Melo von der Universität der Algarve in Portugal.

Über diese Forschung in Neuroscience News

Autor: Pressebüro
Quelle: Universität von Cambridge
Kontakt: Pressestelle – Universität Cambridge
Bild: Das Bild ist gemeinfrei

ursprüngliche Suche: uneingeschränkter Zugang.
„Stressinduzierte Proteinklassifizierung im BiP-stimulierten endoplasmatischen Retikulum“ von Edward Avizov et al. Naturkommunikation


eine Zusammenfassung

siehe auch

Das zeigt eine Frau, die sich die Schulter reibt

Stressinduzierte Proteindetaillierung im endoplasmatischen Retikulum, stimuliert durch BiP.

Die Proteinsynthese wird durch zelluläre Mechanismen unterstützt, die sicherstellen, dass sich Polypeptide in ihre ursprüngliche Konformation falten, während falsch zusammengesetzte Spezies eliminiert werden. Proteinaufbau bildet die Grundlage von Krankheiten, einschließlich Neurodegeneration.

Die Aggregatbildung wird durch molekulare Chaperone antagonisiert, in denen die zytoplasmatische Maschinerie unlösliche Proteinaggregate auflöst. Es ist jedoch nicht bekannt, ob ein ähnliches Detailierungssystem im endoplasmatischen Retikulum (ER) existiert, wo etwa 30 % des Proteins synthetisiert werden.

Hier zeigen wir, dass das ER einer Vielzahl von Säugetierzelltypen, einschließlich Neuronen, die Fähigkeit hat, Proteinpools unter Stress aufzulösen.

Unter Verwendung des eigens entwickelten Protein-Assembly-Assay-Systems mit quasi-organischer Auflösung beobachten wir eine vollständige Steady-State-Akkumulation im ER. Die pharmakologische Induktion von ER-Stress erhöht die Klumpen nicht, sondern stimuliert vielmehr ihre Entfernung innerhalb von Stunden.

Wir zeigen, dass diese Segregationsaktivität durch das Stress-responsive ER-Molekül-Chaperon – BiP – katalysiert wird. Diese Arbeit enthüllt einen bisher unbekannten, nicht redundanten Faden der restaurativen ER-Stressreaktion.

Leave a Comment